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因核心產(chǎn)品PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046肺癌適應(yīng)證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不及預(yù)期，港股創(chuàng)新藥企康寧杰瑞制藥（09966.HK）股價(jià)重挫。繼5月18日下跌超18%后，5月19日，康寧杰瑞盤(pán)中一度跌近20%，最終報(bào)收9.280港元/股，跌14.233%，本周已累計(jì)下跌34%。

5月19日早間，康寧杰瑞發(fā)布公告稱，由于OS（總生存期）暫未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，KN046-301近期未能成功完成揭盲。實(shí)際上，早在公告披露前一天，相關(guān)投資者會(huì)議紀(jì)要已在網(wǎng)絡(luò)上流傳，繼而引發(fā)康寧杰瑞股價(jià)提前閃崩。

就KN046-301未能成功完成揭盲這一結(jié)果，康寧杰瑞創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)徐霆對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，“談不上失望”。但他同時(shí)強(qiáng)調(diào)，“創(chuàng)新藥研發(fā)充滿了變數(shù)。這對(duì)于我們也是教訓(xùn)，需要管理好預(yù)期，避免這種突發(fā)情況。另外在投資人溝通和信披上也需要改善?！?/p>

上市近4年，康寧杰瑞仍未實(shí)現(xiàn)盈利，目前僅有恩沃利單抗注射液（KN035，商品名：恩維達(dá)）一款產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。作為康寧杰瑞的拳頭產(chǎn)品，KN046被寄予幫助公司加速自我造血的厚望?？祵幗苋鹪?022年年報(bào)中明確表述，KN046的NDA申請(qǐng)（新藥申請(qǐng)）預(yù)計(jì)將于2023年提交。

如今，這一預(yù)期能否最終實(shí)現(xiàn)被打上了問(wèn)號(hào)。

拳頭產(chǎn)品上市驟添變數(shù)

康寧杰瑞成立于2008年，先后致力于凝血VIII因子等生物類似藥、創(chuàng)新腫瘤藥的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化，是國(guó)內(nèi)最早做雙特異性抗體平臺(tái)的生物藥企之一。2019年，公司通過(guò)港交所18A章節(jié)規(guī)則登陸港股，目前已聚焦腫瘤領(lǐng)域布局了13條產(chǎn)品管線，其中恩沃利單抗注射液于2021年年底獲批上市，是全球唯一可皮下注射的PD-L1抑制劑。

本次事件涉及的KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的全球性首創(chuàng)PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，同時(shí)靶向具有明顯結(jié)構(gòu)差異的PD-L1及CTLA-4，可改變腫瘤微環(huán)境的定位及減少脫靶毒性。

而KN046-301則是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估KN046聯(lián)合含鉑化療治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效及安全性。

目前，KN046已在澳大利亞、美國(guó)和中國(guó)開(kāi)展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的20多項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在基于澳大利亞和中國(guó)取得的臨床試驗(yàn)結(jié)果后，批準(zhǔn)了KN046在美國(guó)直接進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并于2020年9月授予KN046用于治療胸腺上皮腫瘤的孤兒藥資格。

徐霆曾在今年3月接受時(shí)代財(cái)經(jīng)獨(dú)家專訪時(shí)表示，KN046非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌兩個(gè)適應(yīng)癥三期臨床將在今年結(jié)束，預(yù)計(jì)2023年三季度可以在中國(guó)申報(bào)上市。

但KN046-301未能成功完成揭盲打破了上述預(yù)期。

“KN046-301的產(chǎn)品后續(xù)進(jìn)展會(huì)有延遲，至于延遲多久很難確定，應(yīng)該會(huì)推后到年底?！毙祧獙?duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)稱，“這是新藥研發(fā)的必然規(guī)律。不過(guò)我們對(duì)自己的產(chǎn)品還是充滿了信心?！?/p>

康寧杰瑞在公告中表示，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)建議，研究繼續(xù)進(jìn)行并進(jìn)一步收集后續(xù)的OS數(shù)據(jù)，直至最終OS分析。另外，KN046的其他臨床試驗(yàn)或公司其他候選藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)展將不會(huì)受到影響。

針對(duì)下一步，徐霆表示，上述藥物中期分析能達(dá)到終點(diǎn)是超預(yù)期，后續(xù)會(huì)繼續(xù)完成相關(guān)臨床試驗(yàn)。同時(shí)，將扎實(shí)推進(jìn)KN046胰腺癌適應(yīng)癥的三期，解決未滿足臨床需求。以及，推進(jìn)HER2雙特異性抗體注射液（研發(fā)代號(hào)：KN026）的三期、包括雙抗-ADC在內(nèi)的其他管線中的創(chuàng)新藥物。

雙抗賽道內(nèi)卷升級(jí)

康寧杰瑞KN046的上市前景驟添變數(shù)，其所在的雙抗藥物賽道競(jìng)爭(zhēng)也日趨激烈，已有數(shù)十家創(chuàng)新藥企同場(chǎng)廝殺。

雙抗，又稱為雙特異性抗體，是指能同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)抗原或抗原表位的人工抗體。它通過(guò)細(xì)胞融合或重組DNA技術(shù)制備實(shí)現(xiàn)，是當(dāng)下抗體工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，主要應(yīng)用于腫瘤治療及自身免疫病等領(lǐng)域中。

繼PD-(L)1 單抗成為創(chuàng)新藥領(lǐng)域“卷王”之后，雙抗又成為各家藥企“內(nèi)卷”的領(lǐng)域之一。

據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)報(bào)道，在國(guó)內(nèi)，已經(jīng)有超30家生物醫(yī)藥企業(yè)布局雙抗藥物管線，共有300余款雙抗在研藥物，近100款雙抗藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。除了康寧杰瑞，康方生物（00926.HK）、百濟(jì)神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）、恒瑞醫(yī)藥(600276)（600276.SH）、信達(dá)生物（01801.HK）、澤璟制藥（688266.SH）等藥企均已殺入“雙抗江湖”中。

其中，2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗（AK104）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，該藥品也成為中國(guó)首個(gè)獲批上市的雙抗藥物。

除了卡度尼利單抗外，據(jù)生物醫(yī)藥全球交易與資訊平臺(tái)bioSeedin柏思薈不完全統(tǒng)計(jì)，截至2022年12月，國(guó)內(nèi)還有10余款雙抗藥物進(jìn)入III期臨床階段，包括康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK112、百濟(jì)神州的ZW25等。

盡管雙抗藥物研發(fā)進(jìn)展如火如荼，但在醫(yī)藥資本寒冬的大背景下，如何能在發(fā)展的過(guò)程中不被淘汰，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，也是眾多入局雙抗藥物研發(fā)的藥企需要思考的問(wèn)題。

“創(chuàng)新藥發(fā)展的過(guò)程中，肯定是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的。在當(dāng)下整個(gè)資本收縮與寒冬的過(guò)程中，各個(gè)藥企都在向著創(chuàng)新的道路上走，而做創(chuàng)新藥，做first in class（全球首創(chuàng)新藥）必然是有挑戰(zhàn)的?！痹诘谑畬帽本┮嗲f京津冀生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大會(huì)分論壇“新型雙抗藥物開(kāi)發(fā)”上，諾納生物CTO何云表示。

新藥研發(fā)九死一生，試驗(yàn)的失敗、達(dá)不到主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)或者揭盲未成功等并非偶發(fā)情況。

醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)匯總的數(shù)據(jù)顯示，截至2022年12月，腫瘤學(xué)領(lǐng)域發(fā)表在期刊中的失敗案例研究共有274篇，其臨床結(jié)果為非優(yōu)、非劣、相似、不佳或終止。另?yè)?jù)藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)信息，2023年1月已經(jīng)有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗的經(jīng)典案例，這些失敗的臨床試驗(yàn)案例不乏來(lái)自強(qiáng)生、諾華、默沙東等跨國(guó)大藥企。

對(duì)于大企業(yè)而言，臨床試驗(yàn)出現(xiàn)危機(jī)意味著項(xiàng)目延遲或終止，但對(duì)中小企業(yè)來(lái)說(shuō)，其影響的更可能是企業(yè)的生死存亡。

“一是要厘清為何要做雙抗，這是基礎(chǔ)；二是要將結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)講清楚。”北京比洋生物總經(jīng)理胡品良在上述分論壇中表示，“尤其是我們這種特別小的企業(yè)，資金也缺乏，資源也缺乏。只有把創(chuàng)新做好，把結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)講通，才是最好的一條路。”

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