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作者：Floyd

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導(dǎo)讀：乳腺癌可以轉(zhuǎn)移到各種器官，包括肺。待轉(zhuǎn)移器官的免疫微環(huán)境在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。病毒和細(xì)菌等病原體感染會改變肺部的免疫狀態(tài)。然而，由細(xì)菌引起的慢性炎癥對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的影響尚不清楚，特異性免疫介質(zhì)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用也在很大程度上仍不確定。

近日，中國科學(xué)院大學(xué)研究團(tuán)隊與川大華西醫(yī)院研究團(tuán)隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表題為“Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils”的研究報告。在本研究中，研究人員使用的小鼠模型表明，慢性肺部細(xì)菌感染通過將一種具有促癌特性的腫瘤浸潤MHCIIhi中性粒細(xì)胞亞型招募到肺部來增強乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。功能上，MHCIIhi中性粒細(xì)胞通過細(xì)胞內(nèi)在途徑促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)肺組織中的CCL2是招募和維持MHCIIhi中性粒細(xì)胞的重要環(huán)境信號。研究結(jié)果清楚地將細(xì)菌-免疫交互作用與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來，并確定MHCIIhi中性粒細(xì)胞是慢性感染和腫瘤轉(zhuǎn)移之間的主要中介。

研究背景

01 

乳腺癌是一種高度惡性的腫瘤類型，肺轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的重要原因。乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生與應(yīng)激、肥胖、吸煙等多種因素引起的慢性炎癥密切相關(guān)。乳腺癌等多種腫瘤患者受到腫瘤細(xì)胞的困擾，常遭受放化療引起的免疫損傷。腫瘤患者免疫防御能力減弱，易發(fā)生病原菌引起的慢性肺部感染。因此，病原菌引起的慢性炎癥與乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系具有重要的研究意義。

銅綠假單胞菌是最常見的致病菌之一，可引起急性和慢性呼吸道感染，本研究通過經(jīng)氣管注射瓊脂微球建立了一種廣泛應(yīng)用的慢性肺部感染(CI)小鼠模型。通過利用細(xì)胞飛行時間測定(CyTOF)來表征慢性感染肺組織的免疫細(xì)胞狀態(tài)，我們發(fā)現(xiàn)了一個獨特的MHCIIhi中性粒細(xì)胞群體。CCL2募集的MHCIIhi中性粒細(xì)胞在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出促癌功能。這些結(jié)果表明，MHCIIhi中性粒細(xì)胞可能是肺轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點，以改善晚期癌癥患者的管理。

研究成果

02 

MHCIIhi中性粒細(xì)胞在體內(nèi)外均表現(xiàn)出促癌功能

通過流式分選技術(shù)從荷瘤小鼠體內(nèi)分離中性粒細(xì)胞，比較MHCIIhi中性粒細(xì)胞和MHCIIlow中性粒細(xì)胞的功能。我們首先進(jìn)行了Transwell實驗，以研究MHCIIhi和MHCIIlow中性粒細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞遷移的影響。我們的結(jié)果表明，MHCIIhi和MHCIIlow中性粒細(xì)胞均可促進(jìn)腫瘤遷移。與MHCIIlow中性粒細(xì)胞相比，MHCIIhi中性粒細(xì)胞對腫瘤遷移的影響更強。然而，MHCIIhi和MHCIIlow中性粒細(xì)胞在腫瘤侵襲中的作用沒有顯著差異，并且在Transwell小室實驗中，與空白對照組相比，兩種中性粒細(xì)胞都促進(jìn)了腫瘤的侵襲。此外，我們的中性粒細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)顯示，MHCIIhi中性粒細(xì)胞高表達(dá)ROS相關(guān)基因。由于活性氧(ROS)可以驅(qū)動多種原癌性炎癥反應(yīng)，我們通過流式細(xì)胞術(shù)檢測了MHCIIlow和MHCIIhi中性粒細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)ROS生成能力。雖然兩種中性粒細(xì)胞都能產(chǎn)生ROS，但MHCIIhi中性粒細(xì)胞比MHCIIlow中性粒細(xì)胞產(chǎn)生更多的ROS。盡管中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組結(jié)果表明，與MHCIIlow中性粒細(xì)胞相比，MHCIIhi中性粒細(xì)胞具有活躍的促腫瘤增殖作用，但通過分別將4T1細(xì)胞與這兩種中性粒細(xì)胞共培養(yǎng)，我們在體外實驗中未發(fā)現(xiàn)兩種中性粒細(xì)胞類型之間的顯著差異。

MHCIIhi中性粒細(xì)胞在體內(nèi)外均表現(xiàn)出促腫瘤功能

研究意義

03 

綜上所述，研究結(jié)果揭示了慢性細(xì)菌感染可以通過趨化因子CCL2將MHCIIhi中性粒細(xì)胞招募到轉(zhuǎn)移前肺，從而促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。具體來說，考慮到免疫細(xì)胞作為關(guān)鍵的治療靶點，我們的研究假設(shè)MHCIIhi中性粒細(xì)胞是有希望的癌癥治療候選細(xì)胞。鑒于CCL2診斷的便利性，CCL2有望成為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的臨床診斷標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：